海马齿状回“退化”对抗抑郁作用很重要，但机制尚不清楚
日本久留米大学2022年 8月12日宣布，通过小鼠实验发现，去甲肾上腺素激活多巴胺受体可增强抗抑郁药的作用，多巴胺受体在大脑中充当递质。本研究由医学院药理学系西昭德教授领导的研究小组、日本医科大学药理学副教授小林克典领导的研究小组和东京大学的濑木教授（西田）惠里共同进行。此研究结果发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）的在线公告版上。
抗抑郁药被广泛用于治疗抑郁症，但其作用机制的细节仍不清楚。此外，抗抑郁药没有显示出有效治疗效果的案例很多，其原因尚不清楚。使用实验动物的研究报告发现，海马的齿状回在抗抑郁药的作用中起重要作用。
迄今为止，该研究小组提出一种称为“去成熟”的特殊神经可塑性，其中齿状回中的神经元明显恢复活力，是抗抑郁作用的基础。抗抑郁药引起的齿状回变化，包括这种退化，已被证明有助于多巴胺 D1 受体。然而，由于海马体释放多巴胺的神经纤维很少，多巴胺的量也很低，因此尚不清楚受体是否被多巴胺充分激活。
生理相关浓度的去甲肾上腺素激活海马 D1 受体
该研究小组专注于海马中丰富的去甲肾上腺素激活D1受体的可能性。以前，人们认为 D1 受体的激活需要非常高浓度的去甲肾上腺素。然而，在这项研究中，使用脑切片进行的电生理和生化分析表明，生理相关浓度的去甲肾上腺素激活了海马中的 D1 受体。在海马细胞中，这种作用在齿状回神经元中观察到显着，并且还发现去甲肾上腺素的作用因运动和神经元活动引起的D1受体的变化而增强。另一方面，在纹状体中没有观察到去甲肾上腺素对 D1 受体的激活，其中存在许多 D1 受体。这表明去甲肾上腺素-D1受体信号（以下简称NA-D1信号）在海马中具有特殊作用。
运动增强应激小鼠的 NA-D1 信号传导
接下来，研究人员研究了 NA-D1 信号在应激小鼠抗抑郁药作用中的作用。单独的压力并没有显着改变 NA-D1 信号传导，但在压力小鼠中运动显着增强了 NA-D1 信号传导。
D1 受体转变为去甲肾上腺素过度激活状态的可能性对于增强抗抑郁作用很重要
当给这些小鼠服用地昔帕明（一种抑制去甲肾上腺素摄取的抗抑郁药）时，会诱导齿状回神经元的退化。这种去成熟被 D1 受体阻断所抑制，并且在 NA-D1 信号较弱的条件下不会发生，这表明 NA-D1 信号的强度调节了去成熟的诱导。研究人员观察到抑郁样行为变化，其中小鼠在压力下的自发活动量减少，但也证实减少的活动量随着退化的诱导而恢复。由以上可知，D1受体向去甲肾上腺素的高度活化状态的变化起到了增强抗抑郁作用的开关的作用。
阐明NA-D1信号的调控机制有望改善抑郁症的治疗和预防
该研究表明，去甲肾上腺素对多巴胺 D1 受体的激活强度决定了抗抑郁药的疗效。有人提出，关键的去甲肾上腺素能过度活化的 D1 受体可能是 D1 受体和其他受体的复合物。如果将来能够阐明分子实体，则有可能开发针对该受体的抗抑郁药。此外，NA-D1信号的增强可以预防抑郁症，当现有的抗抑郁药没有显示出疗效时，也可以将其应用于增强治疗。 研究小组说“除了压力和运动，预计还有环境和营养因素会影响 NA-D1 信号传导，阐明这种 NA-D1 信号传导的调控机制将导致抑郁症治疗和预防的改善。预计他们将被连接起来”。